22世纪末，一种被称为“Milas”的未知外星生物占领了火星，并持续向地球发射带有强放射性物质的流浪炸弹，造成无数死伤，濒临灭绝，被迫转入地下生存。在这个紧要关头，人类组成宇宙舰队远征火星，结果几乎全军覆没。侥幸逃脱的大和号成为了人类最后的希望。与此同时，一个神秘的装置穿过了万里星系坠落的球。经过测试，发现该装置实际上可以消除放射性物质。为了向该装置的拥有者麦哲伦云伊斯坎达的智慧生物寻求帮助，人类决定孤注一掷，派出大和进行这次探险。在火星之战中失去兄弟的前宇宙舰队成员古晋(木村拓哉)被召回队伍，与众多好友一起成为见证伟大历史时刻的一员。而懂得人类运动的米拉，也发动了一波致命的攻击...本片改编自松本零士的同名原著。